共同研究報告

研究代表者

	所属	島根難病研究所老年医学研究部門
	氏名	小林　祥泰


１．研究テーマ	脳卒中および痴呆の発症機序に関する研究

２．研究者氏名	小林祥泰	山口修平	卜蔵浩和
	飯島献一	高橋一夫	長井　篤

３．研究概要

　本年度は、血管病の危険因子として最近注目されているメタボリックシンドローム(MetS)に焦点を当て、これまでの脳ドック受検者を対象にMetSが無症候性脳病変に及ぼす影響につき検討した。さらに約10年前に受検した対象者の中から対象者を選び、無症候性脳梗塞の進展が認知機能に及ぼす影響について検討した。そして、無症候性脳梗塞の最大の危険因子である血圧との関連で、起立性の血圧変化が大脳白質病変に及ぼす影響について検討した。以下にそれぞれの研究結果を報告する。

１）メタボリックシンドロームの無症候性脳血管病変に与える影響

【はじめに】
　内臓脂肪の過剰な蓄積と脂質異常、高血圧、高血糖などが複合した新しい疾患概念としてメタボリックシンドローム(MetS)が注目されている。欧米では早くから虚血性心疾患や脳卒中の危険因子とされ、WHO1)あるいはNCEP-ATPIII2)などの診断基準も作成されている。我が国でも日本内科学会など8学会が昨年4月に、腹囲が男性85cm以上、女性90cm以上を必須条件とし、以下のうち2項目以上、すなわち収縮期血圧130mmHg以上かつ／または拡張期血圧85mmHg以上、空腹時血糖110mg/dl以上、高トリグリセリド血症150mg/dl以上かつ／または低HDLコレステロール血症40mg/dl未満の基準を設けた3)。厚生労働省の04年国民健康・栄養調査では40歳から74歳までの男性の2人に1人、女性の5人に1人が該当または該当する恐れがあることが分かった。同省は予備群を含めると全国で約1960万人に上ると推計されている。
　MetSは個々の動脈硬化の危険因子はさほど大きくなくても、それが重複することで、脳卒中などのリスクが大きくなることが報告されてきたが、無症候性脳血管病変に対する影響については報告が少ない。我々は無症候性脳梗塞(SBI)、大脳白質病変、頸動脈病変におけるMetSの影響を検討し、これらの最大の危険因子とされている高血圧と比較した。

【方法】
　2005年度に脳ドックを受診した健常者（男164例、女180例。平均年齢66.9±7.4歳）を対象とした。男女別のMetSの頻度、MetS群と高血圧群での無症候性脳梗塞(SBI)、脳室周囲高度白質病変(PVH)、大脳白質病変(SWML)の頻度、頚部超音波での内頸動脈狭窄度と最大IMTを比較した。なおMetSは2005年内科学会誌に発表された診断基準3)を用いた。全例MRIを撮影、SBIはT1低信号、T2高信号を呈する3mm以上の限局性病変とし、PVHは0から4の5段階、SWMLは0から3の4段階に分類した。

【結果】
　MetSは男21.3％、女2.2％に認められた。SBIは、高血圧のみ群の15.8％に認められたが、MetSのみ群は0％であった（図１）。PVHは、高血圧のみ群の7.9％、MetSのみ群では6.7％であった（図２）。SWMLは高血圧のみ群の20.3％、MetSのみ群では0％であった（図３）。頚部超音波での最大IMTはMetS＋高血圧合併群が、他の群に比して有意に高値であった。また20％以上の頸動脈狭窄例は、MetSのみ群とMetS＋高血圧合併群に多かった。

【考案】
　我が国でメタボリックシンドロームの診断基準が作成されて１年余りのため、検討した対象が比較的少なかった点は問題であるが、MetSと診断された例ではSBIやPVH、SWMLなど無症候性脳血管病変の頻度が多くなかった。SBIやPVH、SWMLは脳内の細小血管の障害が原因とされており、高血圧による影響が大きいとされている。これに対しMetS例では内頸動脈狭窄やIMTの肥厚などの頻度が高い傾向であり、これらのことからMetSは無症候性のアテローム硬化性病変に影響することが示唆された。
　生活習慣の変化により、我が国でもアテローム血栓性脳梗塞が増加しているとされ、今後メタボリックシンドロームの脳梗塞発症への影響は高まることが予想され、発症前からの予防が重要と思われる。

【文献】
１） Alberti KG, Zimmet PZ: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 15: 539-553, 1998

２） National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 17: 3143-3421, 2002

３）メタボリックシンドローム診断基準検討委員会: メタボリックシンドロームの定義と診断基準．日本内科学会誌 94: 794-809, 2005

２）無症候性脳梗塞の増加による認知機能への影響
【目的】
　健常壮年～初老年者における無症候性脳梗塞（SBI）の増加が認知機能に及ぼす影響を調査する．

【対象】
　1991～2000年の脳卒中既往や痴呆を有さない脳ドック受診者1821名より2003～2005年に脳ドック無料再診勧誘の手紙を664名に送付し，442名が再受診を承諾し，追跡調査を行っている．この中から初回脳ドック受診時（ベースライン時）の年齢が50-65歳で，かつ初回MRIでSBIを有さず，追跡期間中に症候性脳卒中をきたさなかった238名（男130名，女108名，平均年齢57.8±4.6歳）を対象とした．

【方法】
1）検討項目ベースライン時と追跡調査時で以下の項目を検査した．
　 (1) 認知機能検査：
言語性－岡部式簡易知能検査（岡部スコア），
動作性－コース立方体検査（KohsIQ）

４．学会機関誌もしくは学会への関連論文（演題）発表状況
論文発表
1) 石橋　豊，河野一郎，島田俊夫
Nicorandil 長期投与による血管内皮機能，頸動脈内中膜複合体厚，大動脈弾性への影響　THERAPEUTIC RESEARCH26 (3) : 384-386, 2005

2) 島田俊夫，久留一郎，苅尾七臣，井川　修高血圧患者における交感神経活性と臓器障害　?メタボリックシンドロームとしての高血圧?　Therapeutic Research26 (5) : 777-787, 2005

3) Ishibashi Y., Takahashi N., Shimada T., Sugamori T., Sakane T., Umeno T., Hirano Y., Oyake N., Murakami Y.
Short Duration of Reactive Hyperemia in the Forearm of Subject with Multiple Cardiovascular Risk FactorsCirculation Journal70 (1) : 115-123, 2006

4) Ohata S, Ishibashi Y, Shimada T, Takahashi N, Sugamori T, Sakane T, Hirano Y, Oyake N, Murakami Y, Higami T.
Effects of oral beraprost sodium, a prostaglandin I analogue, on endothelium
dependent vasodilatation in the forearm of patients with coronary artery disease.
Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006 Apr;33(4):381-7.

5) Takahashi N, Shimada T, Murakami Y, Katoh H, Oyake N, Ishibashi Y, Nishino I, Nonaka I, Goto Y.
Vascular involvement in a patient with mitochondrial myopathy, encephalopathy,
lactic acidosis, and stroke-like episodes.
Am J Med Sci. 2005 May;329(5):265-6.

学会発表
1.公受伸之，島田俊夫，村上　陽，石橋　豊
おおつかクリニック　鈴木恵子
京都大学大学院大学医学研究科循環動態学　松森　昭
慢性透析患者の心筋障害に対する ARB・ACE 阻害剤の効果厚生労働省科学研究難治性疾患克服研究事業特発性心筋症に関する調査研究班平成１６年度第２回班会議
平成１７年２月４日*　札幌市

2. 公受伸之，島田俊夫，石橋　豊，村上　陽，吉冨裕之，佐藤秀俊，坂根健志，高橋伸幸，平野能文，菅森　峰
慢性透析患者における心脳血管事故に及ぼす C 型肝炎ウィルス感染の影響
第５３回日本心臓病学会学術集会
平成１７年９月１９?２１日*　大阪市

3.村上　陽，島田俊夫，佐藤秀俊，落合康一，小谷暢啓，徳丸　睦，石橋　豊
重症大動脈弁狭窄における心筋障害の規定因子の検討
第５３回日本心臓病学会学術集会
平成１７年９月１９?２１日*　大阪

4.島田俊夫，小谷暢啓，村上　陽，吉冨裕之，公受伸之，高橋伸幸，平野能文，
坂根健志，佐藤秀俊，徳丸　睦，菅森　峰，國澤良嗣，落合康一，石橋　豊
奥出雲臨床研究における心負荷マーカ（血漿 BNP）・心筋傷害マーカ（血清トロポニン T）
第５３回日本心臓病学会学術集会　
平成１７年９月１９?２１日*　大阪市

5.Kodani N., Murakami Y., Tokumaru A., Ochiai K., Takahashi N., Sakane T., Satou H., Ooyake N., Ishibashi Y., Shimada T.
The Clinical Significance of Plasma Brain Natriuretic Peptide Measurement in Asymtomatic Subjects without Overt Disease
第９回日本心不全学会学術集会
平成１７年１０月２０?２２日* 下関市

6) 6. Sato H., Shimada T., Tahara H., Hirano Y., Sugamori T., Takahashi N., Oyake N., Murakami Y., Ishibashi Y.
Toyohashi Heart CenterSuzuki T.Usefullness of Serial Serum Troponin T Measurements for Evaluating Myocardial Damage Associated with Elective Percutaneous Cardiac Intervension
第９回日本心不全学会学術集会
平成１７年１０月２０?２２日* 下関市

7) Ishibashi Y., Umeno T., Shimada T., Takahashi N., Oyake N., Murakami Y.
Prognostic Value of Activation of Inducible NOS in the Forearm Vessels of Patients with Congestive Heart Failur
第９回日本心不全学会学術集会
平成１７年１０月２０?２２日* 下関市

8)Shimada T.
Dual Secretion of Brain Natriuretic Peptides from the Atria and the Ventricles in a Variety of Heart Disease in Man
The 1st Sino-Japan Cardiovascular Forum (SJCF) (invitedsymposium)
2005.11.4*, 北京，中国

9) Murakami Y., Kodani N., Yoshitomi H., Oyake N., Shimada T.Clinical Significance of Plasma Brain Natriuretic Peptide as a Biomarker for Mass Screening of Asymptomatic Left Ventricular Dysfunction
第７０回記念日本循環器学会総会・学術集会
平成１８年３月２４?２６日* 名古屋市

10) Ochiai K., Shimada T., Ishibashi Y., Murakami Y., Oyake N., Yoshitomi H., Satoh H., Sakane T., Takahashi N., Kunizawa Y., Hirano Y., Sugamori T., Kodani N., Tokumaru A.Clinical Implication of Delayed Contrast Enhancement by Gd-DTPA MRI and Elevated Brain Natriuretic Peptide Hormone in Aortic Stenosis
第７０回記念日本循環器学会総会・学術集会
平成１８年３月２４?２６日* 名古屋市

11)Shimada T.
Pathophysiological Evaluation and Therapeutic Guide for Cardiovascular Diseases Using Plasma Brain Natriuretic Peptides and N-terminal ProBNP ( invited morning lecture)
第７０回記念日本循環器学会総会・学術集会第７０回記念日本循環器学会総会・学術集会
平成１８年３月２４?２６日* 名古屋市

12) Shimada T., Oyake N., Murakami Y., Takahashi N., Satoh H., Sakane T., Hirano Y., Kodani N., Sugamori T., Tokumaru A., Kunizawa Y., Ochiai K., Yoshitomi H., Ishibashi Y.
Prognostic Implication of High Post-hemodialysis Plasma Atrial Natriuretic Polypeptide Levels in Hemodialysis Patients with End-stage Renaln Failure over 12-years Follow-up
第７０回記念日本循環器学会総会・学術集会
平成１８年３月２４?２６日* 名古屋市

13) Shimada T.
The Sources of Brain Natriuretic Peptides in A Variety of Cardiovascular Diseases
KSC/JCS Joint Symposium : Heart Failure
2006.4.12-15* Korea, Jeju

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