非弁膜症性心房細動患者における危険予測因子としての血漿Brain Natriuretic Peptideの有用性（High Plasma Natriuretic Polypeptide Level as a Marker of Risk for Thromboembolism in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation）

２．研究者氏名：島根医科大学第四内科・循環器科
島田俊夫、村上　陽、清水優美、井上慎一、太田庸子、中村　広、加藤晴美、坂根健志、高橋伸幸、大畑修三、菅森　峰、石橋　豊

３．研究概要
（はじめに）　心房細動は高齢者ではよく認められる極ありふれた慢性不整脈である。血栓・塞栓症は患者の生活の質を低下させる心房細動の重要な合併症でもある。経食道心エコー法は血栓の存在を同定し、心房内にモヤモヤエコーを描出することが可能な臨床上有用な道具である。経食道心エコー法によるモヤモヤエコー所見は心房での血栓形成の可能性を予測させるかもしれない。経食道心エコー法による左心耳血流速度は左心耳機能のパラメーターとして使用されている。これまで数人の研究者は左心耳機能を反映する低速の左心耳血流速度をゆうする心房細動患者は２０センチメータ以上の左心耳血流速度をゆうする心房細動患者よりもより高頻度に血栓・塞栓症の危険をゆうすると報告している。Brain Natriuretic Peptide (BNP)は心疾患で増加する。たとえば、うっ血性心不全、拡張型心筋症、肥大型心筋症、高血圧性肥大心、孤立性心房細動で上昇する。血漿BNPは主に心室筋から分泌されるというこれまでの考えと異なり、心房細動での主たる分泌ソースが心室筋ではなく心房筋であることをすでに私たちは報告している。しかしながら慢性心房細動の患者の血漿BNPレベルがなぜ幅広いレベル（22 ﾐ 390ng/mL）を示すのかということに関しては未だ未解決のままである。本研究においては非弁膜症性心房細動患者の血漿BNPレベルと左心耳機能の関係を評価し、血漿BNPレベルが血栓・塞栓症の合併のリスク評価に有用か否かを検討することである。

（対象・方法）　３４名の非弁膜症性心房細動患者（男性／女性：２９/５，年齢：４４ﾑ８９歳，平均：６９歳）を対象とし経食道心エコーおよび血漿BNPレベルを測定した。 対象は画像診断により証明された突然発症の虚血性臓器障害をゆうする１１名（脳梗塞　７名，Appendicular arterial obstruction ３名，上腸管膜動脈塞栓症　１名）心エコー図上左心耳に血栓を認めた１１例を塞栓陽性群として分類した。それ以外の塞栓に関係のない２１名は塞栓陰性群として分類した。 心エコー図：経食道心エコー図は５メガヘルツのphased array multiplane transducerを用いて行われた。左心耳最高流入速度は５心拍にわたり測定し、平均化された。血栓は心内膜表面 に近接したエコー輝度の高い塊で、櫛状筋のような正常構造物とはっきりと区別 されるものと定義された。経胸壁心エコーは左側臥位で３．７５メガヘルツのtransducerを用いて行った。

　 採血と利尿ホルモン測定：採血は経食道心エコー前、２４時間以内に安静臥位 にて行われ、aprotininとEDTAの入ったチューブに測定までー３０℃で保管された。　血漿ANPおよびBNPはラジオイムノアッセイ法により測定された (Shionoria ANP, BNP, Shionogi, Osaka)。

（結果）　（1）心房細動の罹病期間に関しては塞栓陽性群と陰性群の間には有意差を認めなかった（９６±１２２　ｖｓ　４１±６０ヶ月，p = 0.15）
　（2）ピーク左心耳血流速度は塞栓陰性群よりも塞栓陽性群で遅かった（１２±６　ｖｓ　３１±１７cm / sec， p = 0.007）。濃い輝度のモヤモヤエコーは塞栓陰性群よりも塞栓陽性群において高頻度に認められた（p = 0.001）。
　（3）血漿BNPレベルは塞栓陽性群で陰性群よりも有意に高値を示した（１２６±５３　ｖｓ　８６±４５ng / mL，p = 0.03）。血漿ANPレベルは両群間で差を認めなかった（４８±３５　ｖｓ　４２±３０ng / mL，p = 0.60）。
　（4）血漿BNPレベルと左心耳血流速度との間には弱い負の相関を認めた（　ｒ＝ﾑ０．３８，p = 0.05）。
　（5）連続変量に関する多重ロジスチック回帰分析の結果、血漿BNPレベルは血栓・塞栓症の独立した予測因子になることが判明した（オッズ比：１．０７３，９５％信頼区間：１．００６〜１．１４４）。

（考案）　経食道心エコーは心房細動時に高頻度に血栓形成が起こる左心耳に関する独特の診断情報を提供する。このことにより血栓の存在および左心耳血流速度の測定を可能にする。他方、platelet factor 4, thrombin-antithrombin III complex, D-dimer, prothrombin fragmentのような生化学マーカーがこれまで前血栓形成状態を見つけだすために使用されてきた。しかしながら、これらの生化学マーカーは血栓が現実に形成されてからしか異常値を示さないことがおおく、また心臓で血栓が形成されていることを明らかにもできない。また、線溶・凝固系に影響する薬剤により大きく修飾を受けるために臨床的には有用性は少ない。最近、私たちは、心房細動の血漿BNPの主たるソースが心房であることを証明した。本研究においては私たちの期待どうりに血漿BNPレベルは左心耳血流速度と弱いながら有意な負の相関を示した。塞栓を有する心房細動群は塞栓のない群に比し、より遅い左心耳の血流速度と、より高い血漿BNPレベルを示した。本研究において特に注目すべき結果 は血漿BNPレベルが非弁膜症性心房細動患者の血栓・塞栓症の発症の独立した予測因子になるという事実である。本研究の結果 から左心房機能と心房でのBNP分泌の関連について議論しなければならない。孤立性心房細動の患者の心房において心肥大、線維化が認められると報告されている。血漿のBNPレベルの上昇は左心耳血流に影響を及ぼすような心房筋の障害の重篤度を反映しているのかもしれない。詳細に関してはさらなる検討が必要であると思われる。

（結論）　血漿BNPレベルを測定することにより非弁膜症性心房細動患者の血栓・塞栓症発生の危険を予測することが可能になると考えられた。

４.　学会機関誌発表状況
1) Hashimoto M., Shahdat Md. H., Shimada T., Sugioka K., Yamasaki H., Fujii Y., Ishibashi Y., Oka J., Shido O. Docosahexaenoic acid provides protection from impairment of learning ability in Alzheimer's diseases model rats Journal of Neurochemistry, 2002 in press
2) Murakami Y., Wu X., Zhang J., Ochiai K., Bache J. R., Shimada T. Nicorandil improves myocardial high energy phosphates in post infarction porcine hearts Expermental and Clinical Physiology and Pharmacology, 2002 in press
3) Sugamori T., Ishibashi Y., Shimada T., Takahashi N., Sakane T., Ohata S., Kunizawa Y., Inoue S., Nakamura K., Ohta Y., Shimizu H., Katoh H., Oyake N., Murakami Y., Hashimoto M. Increased Nitric Oxide in Proportion to Severity of Heart Failure in Patients with Dilated Cardiomyopathy-Close Correlation of TNF-_ with Systemic and Local Production of Nitric Oxide- Circulation Journal 2002, in press
4) Takahashi N., Ishibashi Y., Shimada T., Sakane T., Ohata S., Sugamori T., Ohta Y., Inoue S., Nakamura K., Shimizu H., Katoh K., Murakami Y. Impaired exercise-induced vasodilatation in chronic AF-Role of endothelium-derived nitric oxide- Circulation Journal 2002, in press
5) Shimizu H., Murakami Y., Inoue S., Ohta Y., Nakamura K., Katoh H., Sakane T., Takahashi N., Ohata S., Sugamori T., Ishibashi Y., Shimada T. High plasma brain natriuretic polypeptide level as a marker of risk for thromboembolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation Stroke 33:1005-1010, 2002
6) Takahashi N., Ishibashi Y., Shimada T., Sakane T., Ohata S., Sugamori T., Ohta Y., Inoue S., Nakamura K., Shimizu H., Katoh H., Sano K., Murakami Y., Hashimoto M. Atrial Fibrillation Impairs Endothelial Function of Forearm Vessels in Humans Journal of Cardiac Failure　7 : 45-54, 2001
7) Ishibashi Y., Shimada T., Murakami Y., Takahashi N., Sakane T., Sugamori T., Ohata S., Inoue S., Ohta Y., Nakamura K., Shimizu H., Katoh H., Hashimoto M. An Inhibitor of Inducible Nitric Oxide Synthase Decreases Forearm Blood Flow in Patients With Congestive Heart Failure Journal of American College of Cardiology　38 : 1470-1476, 2001
8) Hashimoto M., Shahdat Hossain M., Shimada T., Yamasaki H., Fujii Y., Shido O. Effects of docosahexaenoic acid on annular lipid fluidity on the rat bile canalicular plasma membrane Journal of Lipid Research　42 : 1160-1167, 2001
9) Ohta Y., Shimada T., Yoshitomi H., Inoue S., Murakami Y., Shimizu H., Nakamura K., Ohta T., Katoh H., Ishibashi Y. Drop in Plasma Brain Natriuretic Peptide Levels After Successful Direct Current Cardioversion in Chronic Atrial Fibrillation Can J Cardiol　17 : 415-420, 2001
10) Katoh H., Murakami R., Shimada T. Cine Magnetic Resonance Imaging of Isolated Right Ventricular Outflow Obestruction in Hypertrophic Cardiomyopathy Clinical Radiology　56 : 516-519, 2001
11) Ono M., Tanabe K., Asanuma T., Yoshitomi H., Shimizu H., Ohta Y., Shimada T. Doppler Echocardiography-Derived Index of Myocardial Performance (TEI Index)― Comparison With Brain Natriuretic Peptide Levels in Various Heart Diseases ―Japanese Circulation Journal　65 : 637-642, 2001
12)Shimada T., Shimada K., Sakane T., Ochiai K., Tsukihashi H., Fukui M., Inoue S., Katoh H., Murakami Y., Ishibashi Y., Maruyama R. Diagnosis of Cardiac Sarcoidosis and Evaluation of the Effect of Steroid Therapy by Gadolinium-DTPA-Enhanced Magnetic Resonance Imaging The American Journal of Medicine　110 : 520-527, 2001
13) Katoh, Murakami R., Shimada T. Case report: Evaluation of isolated right ventricular outflow obstruction in hypertrophic cardiomyopathy using cine magnetic resonance imaging Clinical Radiology　56 : 516-519, 2001
14) Takahashi N., Murakami Y., Shimada T., Kashima Y., Nakamura K., Inoue S., Sugamori T., Katoh H., Ishibashi Y., Maruyama R. Detection of eosinophilic myocarditis using contrast-enhanced magnetic resonance imaging : case report Canadian Association of Radiologists Journal　52 : 20-22, 2001